Le rôle d’une enzyme dans le développement des lymphomes révélé
Des travaux menés au Québec permettent d’espérer la création d’un traitement moins toxique contre les lymphomes et certaines leucémies.
Illustration 3D d'une cellule de lymphome de Burkitt.
Photo : iStock / Dr_Microbe
Le rôle d’une enzyme impliquée dans la transformation maligne des lymphomes est mieux cerné grâce aux travaux de Marion Lacroix, doctorante au laboratoire du professeur Tarik Möröy de l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM).
La chercheuse et son équipe ont découvert que le gène DDX3X, et l’enzyme spécifique qu'il encode, sont nécessaires au développement et à la progression du lymphome de Burkitt.
Leurs expériences montrent qu'une souche de souris présentant spontanément un lymphome ne développe plus de tumeur ni de récidive lorsque DDX3X est éliminé par génie génétique.
Repères
- Il existe plus de 80 types de lymphomes.
- Les lymphomes sont des cancers qui ont pour origine un dysfonctionnement dans la production des lymphocytes, des globules blancs qui circulent dans le sang, la moelle osseuse et les ganglions.
- Le lymphome de Burkitt représente de 30 % à 40 % des lymphomes infantiles. Il se déclare chez les enfants âgés de 5 à 10 ans et chez les adultes de 30 à 50 ans. Il frappe davantage les hommes que les femmes.
- Les symptômes du lymphome de Burkitt qui se manifestent le plus souvent sont des ganglions lymphatiques gonflés et un gonflement abdominal.
- Très agressif, ce cancer se développe habituellement dans des organes comme la rate, dans les tissus glandulaires comme la thyroïde ou les amygdales, ou à la moelle épinière. Il peut aussi provoquer de grandes masses de tissus qui défigurent les patients.
- Des prédispositions génétiques et certains facteurs environnementaux comme la pollution augmentent le risque de développer ce type de lymphome.
- Il peut aussi être associé à une infection virale comme le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le virus d’Epstein-Barr (VEB). D’ailleurs, il est endémique sur le continent africain en raison de son association avec ce virus.
Des cellules qui perdent le contrôle
Les lymphocytes B, impliqués dans le lymphome de Burkitt, sont des acteurs essentiels du système immunitaire. Ces globules blancs sont à l'origine de la production des anticorps.
Reconstitution en 3D d'un lymphocyte B.
Photo : NIAID
On en a besoin dans notre bataille contre les virus ou les infections
, explique Tarik Möröy.
Or, il arrive que des remaniements chromosomiques dans les cellules les poussent à se développer sans contrôle.
Un lymphome, comme celui de Burkitt, est un cancer des cellules sanguines qui déraillent et qui se multiplient pour former des masses cellulaires.
Ces lymphomes sont causés par des translocations [réaménagements] chromosomiques du MYC, un gène impliqué dans la division cellulaire. […] C’est cette translocation qui crée une hyperactivation qui mène les cellules à se diviser de façon totalement incontrôlée
, ajoute Marion Lacroix.
Un traitement difficile
Ce type de cancer est habituellement traité par une ablation chirurgicale des tumeurs combinée à une chimiothérapie.
Les lymphomes initiaux présentent habituellement de bons taux de rémission.
Dans le cas où la maladie est traitée assez tôt, le taux de survie peut atteindre les 90 % après le traitement de chimiothérapie. Si elle est traitée un peu plus tard, il atteint quand même les 80 %. Ce sont de bons taux de guérison
, note Mme Lacroix.
Ce sont les risques de récidive du cancer qui sont les plus inquiétants, puisque le traitement de chimio est très toxique, car il utilise à haute dose des agents médicamenteux très puissants qui ont le potentiel de tuer toutes les cellules, qu'elles soient cancéreuses ou normales.
Une chimiothérapie agressive peut régler le problème de lymphome, mais causer d’autres cancers plus tard dans la vie. C’est particulièrement un problème dans le cas des jeunes
, souligne le Pr Möröy.
Si les lymphomes récidivent, ils deviennent très très difficiles à traiter.
Adoucir
la chimio
Le Pr Möröy et son étudiante espèrent maintenant que leur découverte pourra mener à une combinaison de traitements.
On espère utiliser DDX3X comme cible thérapeutique. Cette enzyme est active, ce qui veut dire qu’on peut l’inhiber.
Il faut dire que la structure tridimensionnelle de l’enzyme DDX3X comporte plusieurs plis et poches et constitue une cible idéale pour que de petites molécules s’y lient et inhibent son activité.
Le détail de ces travaux est publié dans la revue Cancer Research (Nouvelle fenêtre) (en anglais).
Le professeur explique qu’une autre équipe de son laboratoire a traité des cellules humaines du lymphome de Burkitt avec des molécules inhibitrices de DDX3X qu’ils ont transplantées chez des souris afin de voir in vivo leur effet sur le développement d’un lymphome humain. Si cette autre étude n’est toujours pas publiée, le Pr Möröy est très encouragé par les résultats obtenus.
On est encore loin de traitements pour les patients, mais on se rapproche étape par étape.
Le chercheur estime que les recherches sur les molécules inhibitrices pourraient avancer rapidement dans des essais cliniques si elles ne se révèlent pas trop toxiques lors des tests préliminaires.
L’objectif serait de créer un traitement jumelant des molécules inhibitrices de DDX3X à de la chimiothérapie moins puissante.
On veut montrer qu’en les combinant avec la chimio, les molécules inhibitrices peuvent être plus efficaces et permettre de réduire les effets néfastes d’une dose de chimio.
Le Pr Möröy veut maintenant que son laboratoire teste des combinaisons d'inhibiteurs de cette enzyme avec des médicaments chimiothérapeutiques conventionnels, dans l’objectif d’en réduire le dosage et ainsi diminuer leur toxicité et les effets secondaires importants.
En outre, le Pr Möröy affirme qu’une thérapie inhibitrice de DDX3X pourrait aussi être efficace contre certains types de leucémies qui présentent la même vulnérabilité de surexpression de DDX3X et de MYC.
