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Hydroxychloroquine et COVID-19 : la nouvelle étude de Didier Raoult critiquée

Le controversé médecin français reste un grand défenseur du médicament antipaludéen pour traiter la COVID-19, un choix fortement contesté dans le milieu scientifique.

Didier Raoult devant l'assemblée nationale française.

Didier Raoult est un éminent spécialiste des maladies infectieuses et l'un des plus grands défenseurs de l'hydroxychloroquine comme traitement contre la COVID-19.

Photo : afp via getty images / THOMAS COEX

Didier Raoult persiste et signe : de passage à l’émission Bien entendu sur ICI Première la semaine dernière, l’infectiologue a de nouveau vanté les mérites de l’hydroxychloroquine pour traiter la COVID-19, en s’appuyant sur les résultats de sa récente étude en prépublication (Nouvelle fenêtre), laissant également entendre que les études occidentales sur le sujet sont biaisées. Or, de nombreux experts consultés par les Décrypteurs critiquent la méthodologie employée, et plusieurs estiment que l’inefficacité du médicament antipaludéen pour soigner la maladie a été amplement démontrée partout dans le monde.

Il y a une nouvelle étude sur 10 000 patients traités en ambulatoire pour lesquels on voit une différence extrêmement significative. La mortalité est extrêmement basse, a dit le directeur de l'Institut hospitalier universitaire (IHU) Méditerranée Infection de Marseille à l’animateur Stéphan Bureau, mercredi dernier, lors de sa première entrevue au Québec.

L’étude rétrospective publiée le 12 mai concernait 10 429 patients positifs à la COVID-19 traités en ambulatoire à l’hôpital de jour de l’IHU Méditerranée Infection en 2020. L’équipe de recherche tentait de déterminer si un traitement à base d'hydroxychloroquine et d'azithromycine (AZM) – un antibiotique habituellement utilisé pour combattre les maladies respiratoires – pouvait réduire la mortalité chez les personnes infectées. Cette combinaison de médicaments est d’ailleurs surnommée « le protocole Raoult ».

Les auteurs de l’étude concluent qu’un traitement précoce de la COVID-19 avec le protocole Raoult est associé à une très faible mortalité. Parmi les 10 429 patients observés, 8315 ont été traités à l’hydroxychloroquine et à l’AZM, tandis que le reste des patients ont soit reçu uniquement de l’hydroxychloroquine, soit reçu uniquement de l’AZM, ou n’ont reçu aucun des deux médicaments.

Au total, 16 patients sont décédés, dont seulement 5 qui avaient été traités selon le protocole Raoult. Aucun des patients décédés n'avait moins de 60 ans.

Problèmes méthodologiques

La plupart des experts consultés déplorent surtout que cette nouvelle étude du Dr Raoult, comme ses études précédentes au sujet de l’hydroxychloroquine pour traiter la COVID-19, ne soit pas randomisée. En d’autres mots, les patients n’étaient pas placés aléatoirement dans un groupe témoin (ou placébo) et dans un groupe expérimental, une pratique qui est généralement employée pour réduire les potentiels biais d’une étude.

Il est donc incertain si les chercheurs ont subconsciemment sélectionné des personnes moins malades dans le groupe expérimental, par exemple, analyse Elisabeth Bik, une microbiologiste spécialisée en intégrité scientifique qui a provoqué la rétractation de plus de 170 recherches (Nouvelle fenêtre) après avoir fait la lumière sur leurs erreurs.

La Dre Bik fait remarquer que la proportion de patients âgés de 70 ans et plus – le groupe d’âge le plus à risque de subir des conséquences graves de la COVID-19 – est nettement plus élevée dans le groupe n’ayant pas été traité au protocole Raoult, soit de 11,2 % contre 5,9 %. Cela est une différence significative qui, à elle seule, pourrait avoir mené à un taux de mortalité plus élevé dans ce groupe, indépendamment du traitement, analyse-t-elle.

La microbiologiste observe aussi que les raisons justifiant le non-traitement de près de la moitié des patients n’ayant reçu ni hydroxychloroquine ni azithromycine (46 % d’entre eux, ou 375 personnes) ne sont pas fournies.

Un portrait photographique de la microbiologiste néerlandaise, Elisabeth Bik.

La Dre Elisabeth Bik a provoqué la rétractation de plus de 170 recherches après avoir fait la lumière sur leurs erreurs.

Photo : Gerard Harbers

Notons que Didier Raoult et l’un de ses collègues de l’IHU Marseille intentent actuellement une poursuite contre la Dre Bik (Nouvelle fenêtre) pour harcèlement moral et tentative d’extorsion après qu’elle eut publié en mars dernier un billet de blogue (Nouvelle fenêtre) relevant de nombreux problèmes de méthodologie dans leur première étude sur l’hydroxychloroquine. Elle a également identifié une dizaine d’autres études auxquelles a participé le Dr Raoult (Nouvelle fenêtre) qui comportent des problèmes d'intégrité et de sérieuses erreurs.

Pour le Dr Hervé Maisonneuve, relecteur pour plusieurs revues scientifiques renommées et fondateur du blogue Rédaction médicale et scientifique, les essais randomisés contrôlés sont à la base de la médecine fondée sur les faits. Soit les patients ont le médicament, soit ils ont le placébo, idéalement en aveugle. C'est-à-dire que personne ne doit savoir – ni le malade ni le médecin – qui a le placébo, qui a le médicament et quelles sont les analyses derrière, soutient-il.

Le Dr Maisonneuve rappelle que toutes les études randomisées en double aveugle ont montré qu’il n’y avait pas de différence entre hydroxychloroquine et placébo. Selon lui, cette dernière étude du Dr Raoult n’a donc pas de valeur.

Les deux spécialistes en intégrité scientifique peinent d’ailleurs à expliquer pourquoi l’étude combine les patients ayant soit reçu uniquement de l’hydroxychloroquine, soit reçu uniquement de l’AZM, ou qui n’ont reçu aucun des deux médicaments en un seul groupe.

Il est difficile de comparer un groupe de patients strictement défini avec un groupe qui a reçu trois traitements différents. Il aurait été mieux d’avoir un groupe sans traitement qui avait à peu près la même taille que le groupe traité à l’hydroxychloroquine et à l’AZM, commente la Dre Elisabeth Bik.

Méta-analyse

La nouvelle étude du Dr Raoult inclut aussi une méta-analyse de sept études, dont la sienne, pour lesquelles de l’hydroxychloroquine a été administrée à des patients COVID-19 en ambulatoire. L’ensemble d’entre elles suggèrent que l’administration d'hydroxychloroquine était associée à un plus faible taux de mortalité.

Notons que neuf autres études sur le sujet – dont plusieurs arrivaient à une conclusion différente – ont été exclues de la méta-analyse pour des considérations méthodologiques, entre autres parce que les cas de COVID-19 n’étaient pas diagnostiqués par PCR ou parce qu’aucun patient observé n’était décédé.

Le Dr Hervé Maisonneuve estime que les critères d’exclusion sont arbitraires et ne respectent pas les principes de la médecine fondée sur les faits.

Pour moi, c’est un article d’opinion. Ce n’est pas un article de recherche.

Une citation de :Hervé Maisonneuve, consultant en rédaction scientifique

Même son de cloche du côté du virologue et professeur au Département des sciences biologiques de l'UQAM Benoit Barbeau, qui s’étonne que des études qui montraient une incidence négligeable de l’hydroxychloroquine sur la survie, l’hospitalisation et l’admission aux soins intensifs ont été écartées. Il y a une forte connotation politique ou non scientifique qui me met plutôt mal à l’aise. Le ton est combatif, et c’est une chose qui est peu commune au sein de la communauté scientifique, commente-t-il.

Notons également que les sept études comparées ne sont pas des essais randomisés contrôlés. Cela rend dubitatif le Dr Bhagteshwar Singh, auteur principal d’une vaste et récente méta-analyse (Nouvelle fenêtre) de l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention et le traitement de la COVID‐19 pour la Cochrane Library.

La plupart des essais randomisés à grande échelle se sont concentrés sur des personnes hospitalisées. Si l’on cherche à savoir si l’hydroxychloroquine peut sauver la vie des personnes hospitalisées, je pense que notre analyse systématique ferme la porte là-dessus, soutient-il.

Sa méta-analyse de 12 essais randomisés dans ce contexte a conclu que le médicament avait peu ou pas d'effet sur le risque de décès et qu’aucun autre essai portant sur l'hydroxychloroquine comme traitement ne devrait être effectué. Il concède toutefois que peu d’essais randomisés ont été menés jusqu’à maintenant sur des patients en ambulatoire.

Il serait peut-être raisonnable de débattre de l’efficacité dans un contexte ambulatoire, mais lorsqu’on considère que l’hydroxychloroquine administrée de manière randomisée à des personnes hospitalisées n’a eu aucun bénéfice sur la mortalité et qu’elle a provoqué une augmentation des effets indésirables, ça vient contredire indirectement cette hypothèse [...] même si ça n’a pas été prouvé, indique le Dr Singh.

Un employé de pharmacie tient des comprimés d'hydroxychloroquine.

Au Canada, l'hydroxychloroquine est un médicament approuvé pour traiter la malaria et d'autres maladies auto-immunes.

Photo : Reuters / Yves Herman

Des études occidentales biaisées?

Lors de son entrevue avec Stéphan Bureau, Didier Raoult a d’ailleurs soutenu que les études occidentales sur l’hydroxychloroquine étaient biaisées.

Ce qui sort des méta-analyses, ce qui est extrêmement clair, c’est que si vous êtes Américain, c’est le plus grand biais qu’il y ait en défaveur de la chloroquine. Donc si vous êtes Américain, la chloroquine ne marche pas. [...] Dans les autres cas, il y a une différence significative en faveur de la chloroquine dans tous les travaux qui ont été publiés, a avancé l’infectiologue.

Comment se fait-il que le Pakistan, l’Iran et la Chine publient des travaux dans lesquels ils démontrent que la chloroquine marche et que dans les pays occidentaux on démontre qu’elle ne marche pas?, a-t-il poursuivi.

Ce sont là des affirmations qui vont à l’encontre de ce qu’a constaté le Dr Bhagteshwar Singh en analysant la littérature sur l’hydroxychloroquine pour traiter la COVID-19.

Ce que nous avons démontré dans notre revue systématique, c’est qu’aucun des essais randomisés – dont quatre de la Chine, un de l’Iran et un de l’Égypte – n’a démontré un effet bénéfique de l’hydroxychloroquine en ce qui concerne une réduction des décès à l’hôpital ou le besoin d’une ventilation invasive. L’essai clinique mondial Solidarity, commandité par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), est venu à des conclusions semblables et a principalement recruté des patients en dehors de l’Europe et de l’Amérique du Nord, explique le Dr Singh.

De plus, certains des résultats plutôt positifs viennent de plus grandes études non randomisées en France et aux États-Unis. Donc en fait, si l’on regarde la littérature non randomisée, elle est presque biaisée en faveur de la chloroquine en Occident, ajoute-t-il.

Si la méta-analyse du Dr Singh se conclut en avançant que le débat sur l’efficacité de l’hydroxychloroquine comme traitement anti-COVID-19 devrait être clos, il n’en demeure pas moins qu’elle indique qu’il serait probablement judicieux de mener à bien des essais sur la prévention de l'infection et de veiller à ce qu'ils soient réalisés selon des standards élevés afin de fournir des résultats non ambigus.

En date du 2 mars, un traitement préventif à l’hydroxychloroquine est non recommandé (Nouvelle fenêtre) par l’OMS, qui estime plutôt que les ressources consacrées à la recherche clinique devraient plutôt être orientées vers l'évaluation d'autres interventions prophylactiques plus prometteuses.

Avec les informations d'Alexis De Lancer

Decrypteurs. Marie-Pier Élie, Jeff Yates, Nicholas De Rosa et Alexis De Lancer.

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