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Des résultats prometteurs pour un médicament contre l’alzheimer

Illustration d'un cerveau humain.

Les résultats du médicament sont prometteurs, mais seulement chez les rongeurs, pour l'instant.

Photo : iStock

Radio-Canada

Un médicament expérimental a permis d'atténuer les principaux symptômes de la maladie d'Alzheimer chez la souris, affirment ses créateurs associés à la faculté de médecine Albert Einstein de l’Université Yeshiva, aux États-Unis.

Le médicament en question agit en revitalisant un mécanisme de nettoyage cellulaire qui s’encrasse en vieillissant, mais qui débarrasse le cerveau de protéines indésirables en les digérant et en les recyclant.

Jusqu’à maintenant, les travaux menés sur la souris concernant cette démence n’ont pratiquement jamais été reproduits chez l’humain. La biologiste cellulaire Ana Maria Cuervo et ses collègues se montrent pourtant confiants dans ce cas.

Nous avons été encouragés de constater que la diminution du nettoyage cellulaire qui contribue à la maladie d'Alzheimer chez les souris se produit également chez les personnes atteintes de la maladie. Cette réalité laisse à penser que notre médicament pourrait également fonctionner chez l'humain, explique la biologiste dans un communiqué publié par la faculté.

La Dre Cuervo a participé à la découverte de l'existence de ce processus de nettoyage des cellules dans les années 1990, qui a été nommé autophagie à médiation par les chaperons (AMC). Elle a depuis publié 200 articles sur le rôle de l’AMC dans la santé du cerveau.

Il faut savoir que deux substances permettent d’établir la présence de l’alzheimer dans le cerveau :

  • Les plaques de protéine bêta amyloïde ou A bêta. Lorsque ces molécules A bêta s’agrègent dans le cerveau, elles forment des plaques qui bloquent le transfert de signaux entre les neurones, entraînant la mort des cellules.
  • Les amas fibreux de la protéine tau. Dans un cerveau malade, les protéines tau s’affaissent et s’enroulent, et forment ainsi des enchevêtrements qui empêchent les nutriments d’atteindre les neurones, ce qui entraîne la mort des cellules.

Établir un lien

L'équipe de la Dre Cuervo a d'abord voulu savoir si l'altération de l'AMC pouvait contribuer à l’alzheimer. Pour y arriver, elle a modifié génétiquement des souris pour qu'elles présentent des neurones cérébraux dépourvus de l’AMC.

Le constat fut rapide : l'absence de l'AMC provoquait bel et bien une perte de mémoire à court terme, des troubles de la marche et d'autres problèmes souvent observés dans les modèles de la maladie chez les rongeurs.

De plus, l'absence de l'AMC a perturbé la protéostase, cette capacité des cellules à réguler les protéines qu'elles contiennent. Les protéines normalement solubles étaient devenues insolubles et risquaient de s'agglomérer en agrégats toxiques, expliquent les chercheurs dans le communiqué.

Repères

  • L'alzheimer est la cause la plus fréquente de démence.
  • Il n’existe actuellement aucun traitement efficace contre la maladie, qui frappe 50 millions de personnes dans le monde.
  • Avec le vieillissement de la population mondiale, le nombre de personnes atteintes de démence devrait tripler et atteindre 152 millions d’ici 2050.
  • Pas moins de 564 000 Canadiens en sont atteints. Dans 15 ans, ils seront 937 000. (Société Alzheimer du Canada)

L’équipe soupçonnait aussi que l'inverse était vrai : que la maladie d'Alzheimer précoce nuisait à l'AMC. Elle a donc créé un modèle animal de la maladie d'Alzheimer précoce dans lequel elle a fait produire aux neurones du cerveau des copies défectueuses de la protéine tau.

L'équipe a concentré ses recherches sur l'activité de l'AMC dans les neurones de l'hippocampe, région du cerveau cruciale pour la mémoire et l'apprentissage. Second constat : l'activité de l'AMC dans ces neurones était considérablement réduite par rapport aux rongeurs témoins.

Chez l’humain

La question était ensuite de savoir si le cerveau humain atteint précocement de l’alzheimer bloquait également l’AMC.

Pour l’établir, les scientifiques ont examiné les données de séquençage de l'ARN unicellulaire provenant de neurones obtenus post mortem dans le cerveau de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et d’autres provenant d'un groupe témoin de personnes en bonne santé.

Les données de séquençage ont révélé que l'activité de l’AMC était quelque peu inhibée chez les personnes qui en étaient aux premiers stades de l’alzheimer, puis beaucoup plus inhibée dans le cerveau des personnes atteintes d'une maladie avancée.

Lorsque les gens atteignent l'âge de 70 ou 80 ans, l'activité de l'AMC diminue habituellement d'environ 30 % en raison de leur âge, explique la chercheuse. Le cerveau de la plupart des gens peut compenser ce déclin. Mais si vous ajoutez une maladie neurodégénérative en plus, l'effet sur la composition protéique normale des neurones du cerveau peut être dévastateur. Notre étude montre que le déficit en AMC interagit en synergie avec la pathologie de l'alzheimer pour accélérer considérablement la progression de la maladie.

Vers un médicament qui fera le ménage

Nous savons maintenant que l'AMC est capable de digérer la protéine tau défectueuse et d'autres protéines, affirme la Dre Cuervo. Mais la quantité de protéines défectueuses dans la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives surcharge l'AMC et la paralyse.

Cette connaissance a mené les chercheurs à créer un médicament qui revitalise l'efficacité de l'AMC en y augmentant les niveaux d'un composant clé.

Notre médicament […] permet à l'AMC de se débarrasser de la protéine tau et d'autres protéines défectueuses afin qu'elles ne puissent pas former ces amas de protéines toxiques.

L’équipe a testé son médicament dans deux modèles de souris atteintes de la maladie d'Alzheimer. Dans les deux modèles, des doses orales du médicament ont été administrées pendant 4 à 6 mois. Les deux modèles ont vu des améliorations de la mémoire, de la dépression et de l'anxiété, si bien que la santé des rongeurs traités se rapprochait de celle des souris témoins.

En outre, la capacité de marcher s'est améliorée de manière significative dans le modèle animal, où elle posait problème. Et dans les neurones du cerveau des deux modèles animaux, le médicament a réduit de manière significative les niveaux de protéine tau et d'amas de protéines par rapport aux animaux non traités.

Il est important de noter que les animaux des deux modèles présentaient déjà des symptômes de la maladie et que leurs neurones étaient encombrés de protéines toxiques avant l'administration des médicaments, insiste la Dre Cuervo. Cela signifie que le médicament peut contribuer à préserver la fonction des neurones même aux stades avancés de la maladie.

Le nouveau traitement n’a pas semblé avoir d’effets néfastes sur les autres organes des souris.

Leurs résultats obtenus sur des souris sont publiés dans la revue Cell (Nouvelle fenêtre) (en anglais)

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