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SRAS-CoV-2 : l’évolution du virus en direct

Depuis plus d’un an, les scientifiques traquent pas à pas les mutations génétiques du virus qui cause la COVID-19, le SRAS-CoV-2. Retour sur l’évolution surprenante de ce virus au cours de la dernière année et regard sur ses avenirs possibles.

On voit en gros plan de petits virus de forme ronde, agglutinés, sur une surface ondulée.

Image captée au microscope du coronavirus SRAS-CoV-2 (en jaune), à la surface de cellules cultivées en laboratoire (en rose foncé)

Photo : La Presse canadienne / AP/NIAID-RML

Binh An Vu Van

À ce jour, les scientifiques ont séquencé et mis en partage plus d’un million de virus SRAS-CoV-2. Cette somme de données leur permet d’observer pas à pas l’évolution du virus.

Ce n’est pas la première fois que des virus passent de l’animal à l’humain, mais cette fois-ci, le virus mute sous nos yeux. Nous témoignons de son adaptation à son nouveau territoire, à son nouvel écosystème : l’humain.

On n’a jamais autant séquencé d’échantillons d’une seule souche virale, observe Julie Hussin, biogénéticienne à l’Université de Montréal.

Jesse Shapiro, biologiste de l’évolution microbienne à l’Université McGill, abonde dans le même sens : La façon dont nous surveillons chaque pas évolutif du SRAS-CoV-2, c’est sans précédent.

Julie Hussin était une spécialiste de l’évolution des mammifères, mais avec l’arrivée de la pandémie, elle s’est retrouvée catapultée dans le monde microscopique. Férue biologiste des populations, elle regarde depuis plus d’un an les différentes lignées de SRAS-CoV-2 – ce qu’aujourd’hui on pourrait appeler des variants – évoluer, compétitionner, apparaître et s’éteindre.

En effet, dès le début de la pandémie, le virus évoluait, accumulant de nouvelles mutations à un rythme régulier, environ toutes les deux semaines, et créant des dizaines de lignées distinctes.

La phase d’expansion du virus

Au tout début de la pandémie, le virus s’est répandu sans réel obstacle dans son nouvel environnement. Il n’a eu aucune difficulté à infecter de nouveaux humains, notamment parce que personne n'était immunisé. Il était inconnu du système immunitaire humain.

Portait de la Dre Julie Hussin.

La Dre Julie Hussin, biogénéticienne à l'Université de Montréal

Photo : Radio-Canada

Le virus était capable d’infecter des cellules humaines, il était capable de se transmettre d’un hôte à un autre; pour lui, [c’était] suffisant.

Une citation de :Julie Hussin, biogénéticienne à l'Université de Montréal

Les mutations qu’il accumule alors de façon aléatoire sont suffisantes pour assurer sa propagation, explique Julie Hussin.

Les multiples lignées existantes au début du printemps ne semblaient pas se démarquer les unes des autres. Aucune ne semblait bénéficier de nouvelles propriétés, aucune ne semblait plus transmissible ou dangereuse que les autres. Des mutations ont eu lieu un peu partout sur son génome, de manière aléatoire. C’est ce à quoi on peut s’attendre d’une espèce en expansion, note Julie Hussin.

Le virus n’était cependant pas encore entièrement adapté à l’humain – un peu comme le premier tétrapode sorti des eaux pour conquérir la terre ferme.

Le virus évolue vraisemblablement chez l’humain depuis peu de temps, probablement par chance, note Jesse Shapiro. On s’attend donc à ce qu’il ne soit pas à son optimum évolutif. Cela signifie qu’il dispose de nombreuses façons de s’améliorer.

Il existe des centaines de mutations possibles qui pourraient lui procurer un avantage, par exemple pour mieux se reproduire et mieux survivre.

Une citation de :Jesse Shapiro, biologiste en évolution microbienne à l'Université McGill
Portrait de Jesse Shapiro.

Jesse Shapiro, biologiste en évolution microbienne à l'Université McGill

Photo : Radio-Canada

Depuis le début de la pandémie, les spécialistes de l’évolution craignent que, tôt ou tard, à force de se multiplier, le virus acquière des mutations qui lui permettront de mieux coloniser l’humain, de mieux confondre le système immunitaire.

Est-ce que le virus, avec les nouvelles mutations, est capable d’infecter plus de cellules que son voisin? Si oui, c’est lui qui risque de prendre le dessus, d’infecter une majorité de cellules, et c’est lui qui aura alors plus de chances d’être transmis à une prochaine personne.

Une citation de :Julie Hussin, biogénéticienne à l'Université de Montréal

C’est alors l’oeuvre de la sélection naturelle, résume la Dre Hussin.

Un premier signe d’adaptation du virus

Dans un effort de collaboration exceptionnel, pendant des mois, les scientifiques ont mis en commun les séquences des virus et fait l’inventaire des mutations.

À la mi-avril, une mutation s’est démarquée. Baptisée D614G, elle modifie les spicules du virus, ces structures externes qui constituent sa couronne caractéristique. On les compare souvent à des clés qui lui permettent de s’attacher aux cellules humaines et d’y pénétrer.

Cette modification est inquiétante, car ces spicules sont la principale cible du système immunitaire et des vaccins.

Au début de la pandémie, c’était très difficile de faire la part des choses, témoigne Julie Hussin, qui a remarqué cette anomalie très tôt dans la pandémie. Est-ce que cette mutation rendait le virus plus transmissible ou pouvait-on expliquer autrement cette augmentation de fréquence? Par exemple, la souche originale de Wuhan a principalement sévi en Chine, où les autorités sont rapidement intervenues pour maîtriser la propagation, alors que la souche avec la mutation D614G s’est propagée en Europe, où la situation n’était pas maîtrisée. Étions-nous en train de détecter un premier signe d'adaptation du virus? s’interrogeait alors Julie Hussin.

Aujourd’hui, après de multiples études épidémiologiques et en laboratoire, la réponse est claire.

Le virologiste Andrés Finzi s’est penché sur cette mutation spécifique au centre de recherche du CHUM. Ses travaux ont contribué à rendre le verdict : Lorsqu’on met la même quantité de particules virales sur des cellules susceptibles et qu’on regarde le nombre de cellules infectées, on s’aperçoit très rapidement que le nouveau variant D614G [est] pas mal plus infectieux.

Ses analyses vont encore plus loin. Il observe aussi que cette mutation rend le spicule plus stable, ce qui explique cette transmissibilité accrue.

Portrait d'Andrés Finzi.

Andrés Finzi, virologiste au centre de recherche du Centre hospitalier universitaire de Montréal

Photo : Radio-Canada

En quelques semaines, le variant D614G s’est répandu partout sur la planète, sans tambour ni trompette, et a entièrement remplacé la lignée ancestrale, aujourd’hui presque disparue. On a vu des pays où les deux souches ont cohabité, rappelle Julie Hussin. Mais partout, la nouvelle souche l’emportait. Un signe clair que ces nouvelles mutations permettaient au virus d’être mieux adapté à l’humain.

La variant qui est venu tout changer

Puis arrive décembre. Au Royaume-Uni, les chercheurs signalent la présence d’un nouveau variant qui se répand comme une traînée de poudre, remplaçant toutes les autres lignées existantes du pays. Il est environ de 50 % plus transmissible. Une mauvaise nouvelle pour les agences de santé publique du monde entier, qui peinent alors à maîtriser la pandémie.

Le plus troublant, c’est qu’en plus de la mutation D614G, ce nouveau variant a soudainement accumulé une vingtaine d'autres mutations, dont huit affectant le spicule. Un saut évolutif soudain.

Tout était plutôt homogène jusqu’alors, le virus évoluait à une vitesse plutôt constante. Puis, soudainement, le variant britannique a formé une branche complètement à part de son arbre évolutif, accumulant bien plus de mutations que ce à quoi on pouvait s’attendre à ce moment de l’année, observe Sandrine Moreira, bio-informaticienne. Elle coordonne le séquençage et l’analyse génétique des échantillons des Québécois infectés.

Portrait de Sandrine Moreira.

Sandrine Moreira, responsable de la coordination de la génomique et de la bio-informatique à l'INSPQ

Photo : Radio-Canada

Autre mystère : Habituellement, on arrive à voir les étapes intermédiaires, les mutations au fur et à mesure qu’elles apparaissent et sont cumulées, observe Julie Hussin. On aurait pu intercepter des individus avec une ou deux de ces nouvelles mutations, alors que là, on n’en a vu aucune trace. C’est d’autant plus surprenant que le Royaume-Uni est l’endroit dans le monde où on séquence le plus, et de loin!

Le virus serait donc capable de faire des bonds évolutifs et de s’adapter beaucoup plus rapidement qu’on le pensait. Comment?

La principale hypothèse est qu'il aurait évolué dans une personne immunosupprimée. C’est un endroit où la pression du système immunitaire est idéale pour le virus. Chez ces personnes, le système immunitaire est incapable d’éliminer rapidement le virus, ce qui permet au SRAS-CoV-2 de subsister des semaines, voire des mois, et d’accumuler beaucoup de mutations. Cette situation lui offre l’occasion de s’adapter aux différentes armes du corps humain, explique Jesse Shapiro.

Une hypothèse appuyée par l’observation de plusieurs patients victimes d’infections réfractaires, causées par des virus ayant accumulé des mutations semblables au variant britannique.

Autre hypothèse : le virus aurait fait ce saut évolutif en passant par un hôte animal. C’est une possibilité, car on a vu de multiples infections d’animaux depuis le début de la pandémie. Un cas particulier a été une alerte pour le monde médical : à l’été, au Danemark, le virus a infecté des visons d’élevage et acquis des mutations, créant des variants transmis à au moins 214 personnes.

L’évolution au sein de ces espèces est inconnue, mais elle peut mener à toute une série de mutations différentes de celles attendues chez l’humain, explique Julie Hussin. C’est un terrain de jeu de choix pour le virus, qui peut muter et essayer de nouvelles choses.

Ce qui nous inquiète, c’est que, si nous sommes en mesure d’observer de tels sauts évolutifs, il y a potentiellement, en ce moment, plusieurs endroits dans le monde où on séquence moins et où ce genre d’événement peut survenir à notre insu.

Une citation de :Julie Hussin, biogénéticienne à l'Université de Montréal

Boom de variants

D’autres variants ont fait depuis leur apparition en Afrique du Sud, au Brésil, en Californie, remplaçant rapidement les lignées précédentes. Il ne s’est pas passé grand-chose pendant une année. Hors de la mutation D614G, aucune mutation ne semblait conférer d’avantage au virus. Puis soudainement, à l’automne, on a vu au moins trois lignées indépendantes surgir, observe Jesse Shapiro. À ce moment de la pandémie, pour le virus, quelque chose dans le paysage adaptatif a changé.

Mais quoi? À l’automne, le nombre de personnes infectées est beaucoup plus élevé.

Plus il y a de contacts, plus il y a de virus, plus il y a d’essais. Et plus il essaie, plus il a de chances de trouver une combinaison qui va marcher, qui va être gagnante pour lui.

Une citation de :Sandrine Moreira, bio-informaticienne en génétique microbienne à l'INSPQ

De plus, en particulier dans les pays où le virus s’est rapidement propagé, comme au Brésil ou au Royaume-Uni, le nombre de personnes naturellement immunisées – car préalablement infectées – est élevé.

Il est alors possible qu’à ce point de la pandémie ces adaptations se mettent à être plus avantageuses pour le virus, qui commence à voir des entraves dans sa propagation, constate Jesse Shapiro.

Si une mutation permet au virus de réinfecter une personne immunisée, c’est un avantage important pour lui.

Une citation de :Jesse Shapiro, biologiste en évolution microbienne à l'Université McGill

Ce virus explore son paysage mutationnel de façon aléatoire, mais vu de l’extérieur, quand on regarde les mutations qui restent, on dirait vraiment une stratégie de guerre, s’étonne Sandrine Moreira. On a l’impression que ce virus est extrêmement efficace pour trouver les bonnes mutations.

Intercepter le prochain variant

Au Québec, on surveille particulièrement quatre variants : ceux du Royaume-Uni, de l’Afrique du Sud, du Brésil et du Nigeria. Cependant, le virus continue de muter, d’évoluer.

Le virus pourrait devenir encore plus transmissible, causer des maladies plus graves, et même devenir résistant aux anticorps stimulés par les vaccins, observe Chen Liang, virologiste à l’Institut Lady Davis, de l’Hôpital général juif.

C’est pour cela que le laboratoire national de santé publique a non seulement la responsabilité de surveiller la présence et la propagation des variants existants, mais aussi celle de repérer l’apparition de variants non encore répertoriés qui se propagent en sol québécois. Bref, d’intercepter les éventuels variants québécois inquiétants.

Sandrine Moreira, responsable de la coordination de la génomique et de la bio-informatique à l'INSPQ.

Au laboratoire national de santé publique, on crible et séquence les échantillons de Québécois infectés à la recherche des variants connus et de futurs nouveaux variants inquiétants.

Photo : Radio-Canada

Et ce n’est pas simple, explique Chen Liang.

Le problème, c’est que beaucoup de mutations surviennent en tout temps. C’est complexe de savoir sur lesquelles se concentrer. Il y a de grandes chances de se concentrer sur la mauvaise!

Une citation de :Chen Liang, virologiste à l'l’Hôpital général juif

En effet, la plupart des nouvelles mutations sont sans conséquence; quelques-unes seulement sont à craindre. Alors, comment distinguer les nouveaux variants dont il faudrait s’inquiéter?

On surveille en priorité les éclosions de grande ampleur, qui sont un signe de présence possible d’une nouvelle version plus transmissible du virus. Autres suspects : les versions qui semblent échapper au système immunitaire ou aux vaccins – les virus provenant de patients victimes d’une seconde infection ou de ceux infectés après vaccination. Pour ces cas, on séquence l’entièreté du génome, afin de lister les nouvelles mutations.

Déjà, plusieurs nouveaux variants québécois liés à des éclosions majeures sont en observation. Pour ces suspects, toute une équipe de chercheurs, dite équipe d’étude fonctionnelle, coopère avec l’INSPQ pour comprendre les caractéristiques de ces nouveaux variants et le rôle de chacune des mutations.

D’abord, toute lignée suspecte est envoyée au laboratoire de Guy Boivin, un expert des maladies infectieuses émergentes à l’Université Laval. Dans son laboratoire à haute sécurité, son équipe compare, entre autres, la transmissibilité des nouvelles versions du virus avec celles des versions originales sur des cellules humaines, ainsi que sur des hamsters.

Andrés Finzi, au centre de recherche du CHUM, analyse quant à lui comment les nouvelles mutations modifient la forme des spicules, et tout changement de la réponse immunitaire. Nous sommes capables d’introduire les mutations très rapidement, explique-t-il. On regarde comment elles modifient l’affinité du spicule sur les cellules et si l’infectivité du virus va augmenter. Est-ce que le spicule change au point de risquer de réduire l’efficacité vaccinale?

Enfin, pour comprendre le rôle de chacune des nouvelles mutations, une par une, le virologiste Chen Liang construit des virus SRAS-CoV-2 complets, sur mesure. Un variant peut compter 10 mutations, par exemple. Ce que nous allons faire, c’est produire 10 virus, avec chacun une de ces mutations, pour comprendre laquelle confère au virus ses nouvelles propriétés.

Chen Liang en habit de protection.

Plateforme de confinement de niveau 3 de l'Institut de recherche du CUSM. Ici, Chen Liang crée des virus SRAS-CoV-2 sur mesure, avec les mutations qu’il souhaite étudier.

Photo : Radio-Canada

Avec cette stratégie, en séquençant au moins 10 % des échantillons, le Québec pourrait, selon les modélisations de l’INSPQ, détecter en moins de deux semaines la propagation d’un variant émergent dans la province.

C’est certain que le virus aura toujours une petite longueur d’avance, parce qu’il mute, et nous, on est derrière à regarder comment il a muté. Mais j'ai confiance en notre stratégie.

Une citation de :Sandrine Moreira, bio-informaticienne en génétique microbienne à l'INSPQ

Vaccins : la grande évasion?

Demeure la crainte numéro un : qu’à force de muter le virus échappe aux vaccins. Les études des dernières semaines, dont une a récemment été publiée par Andrés Finzi, apportent cependant d’excellentes nouvelles qui font croire à celui-ci qu’il ne sera pas si simple pour les variants d’échapper aux vaccins.

Les premiers essais de vaccins contre certains variants avaient inquiété la communauté scientifique puisqu’ils suggéraient une diminution de l’efficacité vaccinale. Les essais avaient plus particulièrement permis d’observer une diminution de la capacité des anticorps générés par les vaccins à neutraliser le virus, à l’empêcher d’infecter les cellules humaines.

Or, en étudiant des sujets montréalais, Andrés Finzi a observé que la protection conférée par les vaccins est aussi attribuable à un second phénomène jusqu’ici ignoré : les anticorps ont la capacité d’appeler à l’aide d'autres cellules du système immunitaire capables de combattre le virus. Une fonction qui ne semble pas affectée par les variants.

Une personne en sarrau manipule des produits chimiques.

Le laboratoire d’Andrés Finzi, au centre de recherche du CHUM. Ici, on prélève les anticorps du sang de patients vaccinés pour les exposer aux différents variants.

Photo : Radio-Canada

Et chez les patients vaccinés qui avaient été préalablement infectés par le SRAS-CoV-2, la réponse est spectaculaire. Le chercheur a exposé les anticorps de ces sujets aux variants, et même à un autre virus, celui du SRAS qui avait sévi en 2003.

On donne une dose de vaccin et, trois semaines plus tard, le nombre d’anticorps est dans le tapis! Ils reconnaissent tous les variants et même le SRAS!

Une citation de :Andrés Finzi, virologiste au CHUM

Pour Andrés Finzi, c’est une preuve de la grande capacité des vaccins et du système immunitaire à reconnaître leur ennemi malgré de multiples mutations.

L’étau se resserre

Autre élément rassurant : avec la vaccination, la population de virus devrait s’effondrer, comme ses occasions de muter, et, par conséquent, le nombre de variants aussi.

Treize vaccins sont approuvés en ce moment et près d’une centaine sont à l’essai, avec des approches et des cibles distinctes. Le virus est de plus en plus restreint dans ses mutations.

Le virus ne peut pas faire ce qu’il veut, observe Andrés Finzi. Quand il mute pour échapper à un vaccin, il va peut-être devoir exposer des parties du spicule plus vulnérables. Pour échapper à une réponse immunitaire, il va peut-être perdre la capacité à se transmettre ou à bien infecter.

Le virus pourrait accumuler des mutations qui lui seraient désavantageuses, qui pourraient peut-être même mener à sa perte, à un cul-de-sac évolutif.

Une citation de :Julie Hussin, biogénéticienne à l'Université de Montréal

Par ailleurs, la plupart des variants semblent converger et développer des mutations semblables, comme la mutation N501Y, qui augmente la transmissibilité du virus. Le virus semble donc contraint, limité dans ses mouvements, croit Andrés Finzi.

D’un point de vue plus théorique, toute espèce qui arrive dans un nouvel environnement connaît un boom évolutif, car les occasions de s’adapter et de s’améliorer sont nombreuses, observe Jesse Shapiro. Mais au fur et à mesure qu’elle s’améliore et se perfectionne, les mutations possibles avantageuses se réduisent, et celles qui peuvent lui nuire augmentent, surtout si de multiples vaccins lui barrent la route.

On pourrait s’attendre à ce qu’avec le temps le boom devienne un plateau, plus constant, où le virus se perfectionnerait plus lentement.

Une citation de :Jesse Shapiro, biologiste en évolution microbienne à l'Université McGill

Comme d’autres virus l’ont fait par le passé, les variants convergeront probablement vers une ou deux principales lignées, croit Jesse Shapiro. En vérité, c’est une seule espèce, qui évolue dans une seule niche : l’humain. Chaque variant, chaque compétiteur supérieur aux autres remplacera les versions existantes, un peu comme le variant britannique est en train de le faire. C’est difficile d’imaginer le maintien stable de deux ou trois lignées distinctes chez l’humain.

Cette multiplication des variants demeurera alors un mauvais souvenir. On s’affole devant la multiplication des variants, on traque des centaines de lignées évolutives, ça peut être étourdissant. C’est comme si on était tous en train de gager sur celle qui l’emportera. Mais ultimement, nous sommes en train d’étudier des centaines de branches qui vont toutes s’éteindre, ajoute Jesse Shapiro. C’est fascinant de voir ce processus en temps réel, cette compétition évolutive sous nos yeux.

Vers une cohabitation avec le virus

Reste que, selon une majorité d’experts, les chances d’éradiquer le virus sont minces. On ignore à quelle vitesse on sera capable de déployer les vaccins et si on pourra vacciner tout le monde sur la planète, observe Andrés Finzi.

À mon avis, il demeurera des poches de virus à différents endroits, à différents moments.

Une citation de :Andrés Finzi, virologiste au CHUM

Le virus vient des animaux et semble pouvoir en infecter plusieurs, ce qui pourrait former des réservoirs viraux capables ensuite de réinfecter l'humain, remarque Guy Boivin. Le SRAS-CoV-2 entrera alors au répertoire des virus qui cohabitent avec nous, comme ceux de la grippe ou des coronavirus qui causent les rhumes.

Ce qu’on a vu avec les virus passés provenant des animaux, c’est qu’en phase pandémique, en phase d’expansion, les virus sont plus mortels, ajoute Guy Boivin. En s’adaptant à l’humain, en devenant endémiques, ils deviennent moins létaux.

Je crois que c’est ce à quoi on peut s’attendre avec le SRAS-CoV-2 : qu’il atteigne une espèce d’équilibre avec l’humain et puisse devenir une maladie plus bénigne.

Une citation de :Guy Boivin, spécialiste en maladies émergentes à l'Université Laval

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