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Alzheimer : retrouver la mémoire en stimulant le cerveau

Six souris blanches de laboratoire dans une cage.

Des tests comportementaux peuvent montrer l'état de la mémoire des souris.

Photo : iStock / unoL

Le recours à la stimulation cérébrale profonde (Deep Brain Stimulation) a permis à des souris atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA) de retrouver la mémoire, montrent les travaux du Dr Sylvain Williams et de ses collègues du Centre de recherche Douglas associé à l’Université McGill. Explications.

Cette technique n’est pas inconnue de la science. La stimulation électrique des neurones et des circuits cérébraux est déjà couramment employée pour atténuer certains symptômes de la maladie de Parkinson.

La valeur de cette technique pour traiter la perte de mémoire des personnes vivant avec l’alzheimer est déjà connue, mais aucun traitement y recourant n’est pour l'instant disponible.

Certains neurochirurgiens ont bien essayé ce genre de stimulations avec les approbations obtenues pour traiter le parkinson, mais ces stimulations n’étaient pas vraiment adaptées à la MA.

Repères

  • Il n’existe actuellement aucun traitement efficace contre la maladie d'Alzheimer, qui frappe 50 millions de personnes dans le monde.
  • Avec le vieillissement de la population mondiale, le nombre de personnes atteintes de démence devrait tripler et atteindre 152 millions d’ici 2050.
  • Pas moins de 564 000 Canadiens en sont atteints. Dans 15 ans, ils seront 937 000. (Société Alzheimer du Canada)

L'approche montréalaise

L’équipe du Dr Williams a voulu tester ces stimulations en mettant au point une méthode qui cadre avec l'alzheimer.

Les chercheurs devaient d’abord déterminer la nature de la stimulation nécessaire et bien cibler les régions du cerveau qui devaient être stimulées.

Pour répondre à ces deux questions, l’équipe montréalaise a eu recours à des expériences menées sur des souris atteintes de la MA.

Les paramètres de 100 hertz utilisés jusqu’à récemment étaient les mêmes que ceux utilisés dans les traitements contre le parkinson.

Le Dr Williams et son équipe ont voulu adapter ces paramètres aux troubles de la mémoire associés à la maladie d’Alzheimer.

Ils ont opté pour des oscillations électromagnétiques de 40 hertz, soupçonnées chez le rongeur comme chez l'humain d'être associées à la mémoire.

Il y a beaucoup de recherche qui démontre chez les rongeurs que cette fréquence est associée à la mémoire.

Sylvain Williams

Mais les chercheurs devaient d’abord induire à des rongeurs des problèmes de mémoire associés à l’alzheimer. Une tâche qui n'est pas simple.

Comme chez l’humain, il existe des tests comportementaux qu’on peut faire passer à la souris pour savoir si elle a une mémoire normale ou non fonctionnelle, explique le Dr Williams.

Le test utilisé dans cette étude est celui de la reconnaissance d’un objet. On place deux objets différents dans un environnement et on laisse l’animal les explorer. Il prend habituellement le même temps pour se familiariser avec chacun des objets pour la première fois.

On retire ensuite la souris de la boîte, pour déplacer l’un des deux objets dans la boîte.

Puis, une journée plus tard, on remet la souris dans la boîte pour qu’elle explore les deux objets.

La souris sans problème de mémoire ira immédiatement vers l’objet déplacé parce qu’elle pense qu’il est nouveau.

Elle se souvient bien qu’il y avait deux objets, mais là, il y en a un de déplacé. Elle passera plus de temps à l’objet déplacé. Cela montre que sa mémoire est normale.

Sylvain Williams

Toutefois, si sa mémoire est anormale, le rongeur va passer autant de temps à explorer les deux objets pensant que les deux sont nouveaux, ajoute le chercheur.

Les deux caractéristiques de la présence de l’alzheimer :

  • Les plaques de protéine bêta-amyloïde ou A-bêta. Lorsque ces molécules A-bêta s’agrègent dans le cerveau, elles forment des plaques qui bloquent le transfert de signaux entre les neurones.
  • Les amas fibreux de la protéine tau. Dans un cerveau malade, les protéines tau s’affaissent et s’enroulent, formant des enchevêtrements qui empêchent les nutriments d’atteindre les neurones.

Des souris qui ont l’alzheimer, vraiment?

Chez l’humain, certains gènes sont précurseurs dans l’expression de la protéine amyloïde APP, qui tient un rôle dans l’apparition de la forme précoce de l’alzheimer.

La présence de ces gènes-là, où la protéine amyloïde est surexprimée, mène à la formation de plaques associées aux pertes de la mémoire et à la dégénérescence que l’on voit dans les cerveaux.

On prend ces mutations-là, et on les met dans les souris. Ainsi, dès l’âge de 4, 5, 6 mois, ce qui est quand même relativement jeune chez les souris, elles commencent à montrer des déficiences de la mémoire.

Sylvain Williams

Ainsi, la présence de plaques chez ces souris-là ressemble à un état relativement avancé de la maladie d’Alzheimer chez l’humain.

Il y a vraiment un processus inflammatoire qui est enclenché déjà dans le cerveau de ces souris-là.

Sylvain Williams

Des cerveaux qui servent de modèle

Il existe évidemment une différence entre ces rongeurs et les humains. Ces travaux permettent quand même de modéliser certaines facettes de la maladie, mais pas tous les aspects, explique le Dr Williams.

Ces modèles-là sont intéressants pour comprendre certains aspects de la maladie.

Sylvain Williams

Choisir les régions à stimuler

Dans leurs travaux, les chercheurs ne voulaient pas stimuler tous les neurones du cerveau. Ils ont donc utilisé une technique optogénétique qui leur a permis de modifier génétiquement des neurones afin qu’ils puissent être activés par la lumière. Ils ont ainsi pu effectuer des stimulations qui ciblent précisément un ensemble particulier de neurones dans une région du cerveau connue pour son importance pour la mémoire, et ainsi minimiser les effets secondaires.

Leurs résultats montrent que les stimulations ont permis à des souris de retrouver leur mémoire à des âges où elles présentaient un dépôt important de plaques bêta-amyloïdes.

Cette réalité laisse à penser que, même à des stades avancés de la maladie, d’éventuels traitements thérapeutiques pourraient permettre à une personne de retrouver la mémoire.

Choisir la forme et la force des stimulations

Les chercheurs devaient aussi choisir les oscillations des fréquences qui sont importantes pour la mémoire pour mener leur étude.

Ils ont opté pour des stimulations optogénétiques, une méthode en neuroscience qui consiste à prendre des protéines, des canaux ioniques sensibles à la lumière, et à les transposer dans des neurones.

Le canal, lui, il est sensible à la lumière. On peut contrôler l’activité des neurones et du cerveau avec les lumières. On a pu confirmer que les neurones s’activaient à 40 hertz.

Sylvain William

Les résultats

Avant les simulations, les performances des souris étaient plutôt aléatoires.

Les stimulations permettaient de récupérer la mémoire normale. Il n’existait plus de différence entre les souris saines et les souris malades dans leur performance du rappel de la mémoire.

Ces résultats, bien qu’embryonnaires, permettent d’espérer des résultats semblables chez les humains. Le long processus des essais cliniques devra le confirmer chez les humains.

Une chose est certaine, les chercheurs ont constaté que l’augmentation de 40 Hz, mais pas de 80 Hz, apporte une amélioration de la mémoire. Cela confirme, selon eux, l’idée que différentes oscillations sont impliquées dans différents processus cognitifs.

D’autres travaux devront permettre de cerner les liens entre les oscillations et les différents processus cognitifs.

De simples stimulations

Des études américaines récentes laissent aussi à penser qu’une simple stimulation visuelle ou auditive à 40 Hz entraîne les circuits du cerveau à osciller à 40 Hz, et améliore la mémoire.

Dans les deux cas, nous avons besoin de plus d’essais cliniques pour savoir si cela pourrait fonctionner, mais ils ouvrent la voie à de nouvelles formes de thérapies possibles pour les personnes atteintes d’alzheimer.

Sylvain Williams

Le détail de ces travaux est publié dans la revue Nature Communications (Nouvelle fenêtre) (en anglais).

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