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COVID-19

Comment fonctionnent les vaccins contre le SRAS-CoV-2 (et ses variants)

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L’urgence de la pandémie a forcé la science à réussir l’impossible. En moins d’un an, de premiers vaccins ont été approuvés et des dizaines d’autres sont encore en développement à travers le monde. Ils misent sur différentes technologies, mais ont tous un ennemi commun : le coronavirus.

ARNMembraneSpicule (protéine S)

Les pics à la surface du SRAS-CoV-2 lui donnent l’apparence d’une couronne solaire (d’où l'appellation coronavirus).

Ces spicules agissent comme des récepteurs, qui permettent au virus de s'accrocher aux cellules humaines pour déclencher une infection.

Le matériel génétique du virus, qui se trouve sous la membrane, contient les gènes de production de la protéine de spicule.

C’est ce qui intéresse les chercheurs pour la conception des vaccins.

Le Canada a conclu des ententes d’approvisionnement avec sept fabricants de différents types de vaccin. Qu’il s’agisse d’ARNm, de vecteur viral non réplicatif ou de sous-unités protéiques, le spicule joue toujours un rôle dominant. Et pour saisir l’impact qu’ont les variants du virus sur l’efficacité de ces vaccins, il faut d'abord comprendre comment ils fonctionnent.

ARNm

Les deux premiers vaccins approuvés au Canada, ceux de Pfizer-BioNTech et de Moderna, emploient une technologie récente : l’ARN messager. C’est la première fois qu’elle est utilisée à grande échelle pour immuniser la population.

Ce type de vaccin a l’avantage d'être très rapide à développer et à produire en laboratoire. Son objectif est d'apprendre au corps humain, grâce à une copie du matériel génétique du coronavirus, à fabriquer lui-même ce dont il a besoin pour combattre le virus.

Cellule vaccinéeNoyauRibosomeCytosolCellule humaineARNm

Pour être injecté dans le corps humain, l’ARN messager doit être encapsulé dans une enveloppe lipidique (une bulle de gras).

Cette enveloppe protectrice lui permet de se frayer un chemin, sans être détruit, jusqu’aux cellules humaines et d’y pénétrer.

L’ARNm peut alors livrer aux cellules les instructions génétiques nécessaires pour produire la protéine S du coronavirus.

Ce sont les ribosomes qui reçoivent les instructions, les lisent comme une recette et enclenchent la production des protéines.

L’ARNm n’atteint jamais le noyau des cellules, où se trouve notre ADN, et ne peut en aucun cas le modifier.

Une fois la production enclenchée, les instructions livrées par la molécule ARNm sont détruites et ne laissent aucune trace.

La cellule, qui a maintenant la capacité de reproduire une version inoffensive de la protéine S, la présente à sa surface, en entier ou en partie, et en expulse également des fragments.

Vecteur viral non réplicatif

Deux autres vaccins ont obtenu l’homologation de Santé Canada, soit ceux d’AstraZeneca et de Johnson & Johnson, qui étaient déjà utilisés ailleurs dans le monde avant d’être approuvés au pays. Ils emploient tous les deux la technologie à vecteur viral non réplicatif.

Cellule vaccinéeRibosomeARNmADNADNNoyauCellule humaineADNAdénovirus

Contrairement à l’ARNm, le matériel génétique du coronavirus, traduit sous forme d’ADN, est ajouté à un virus inoffensif injecté dans le bras.

Le virus est absorbé au contact de la cellule, mais ne peut pas se reproduire ni causer une infection.

Une fois à l’intérieur, l’adénovirus transfère l’ADN qu’il contient au noyau de la cellule, ce qui lui donne accès aux gènes de production des spicules.

La cellule en fait une transcription dans une molécule ARNm qui permet aux ribosomes de produire la protéine S.

Les protéines sont encore une fois présentées au système immunitaire par la cellule vaccinée.

Sous-unités protéiques

Dans le cas des vaccins à sous-unités protéiques, comme celui de Novavax, à l’étude pour approbation auprès de Santé Canada, et celui de Sanofi et GlaxoSmithKline, qui est encore en développement clinique, l’essentiel du travail se déroule avant l’injection.

AdjuvantNanoparticuleProtéine SCellule de hétérocère infectéeNoyauARNmRibosomeProtéine SBaculovirusADNCellule de hétérocère

Le matériel génétique du coronavirus, créé sur mesure, est inséré dans un virus, puis exposé à des cellules d’insectes.

L’objectif est le même : amener la cellule infectée à reproduire la protéine de spicule, mais cette fois en laboratoire.

Les protéines cultivées sont ensuite récoltées, puis assemblées sous forme de nanoparticules qui ont l’apparence du coronavirus (mais qui ne peuvent ni se reproduire ni causer la COVID-19).

Ces nanoparticules sont mélangées à un adjuvant pour accroître la réponse immunitaire. C’est cette substance qui est injectée sous forme de vaccin afin d’entrer en contact avec les cellules humaines.

Le Canada a aussi conclu un contrat d'approvisionnement avec la pharmaceutique québécoise , dont le vaccin à particules pseudo-virales emploie une technologie similaire aux vaccins de type sous-unités protéiques. Les protéines S sont toutefois cultivées à l’aide de plantes, avant d’être récoltées puis assemblées pour leur donner l'apparence du coronavirus. Ce vaccin, en cours d’examen auprès de Santé Canada, utilise aussi l’adjuvant de GlaxoSmithKline.

La réponse immunitaire

Peu importe leur fonctionnement, l'objectif de tous ces vaccins est le même : préparer le système immunitaire à se défendre contre le coronavirus sans y être directement exposé.

lymphocite B à mémoireCellule infectéelytmphocyte t cytotSAnticorpslymphocite Blymphocyte T auxiliaireCellule présentatrice d'antigèneCellule vaccinée

La cellule vaccinée, qui a l’allure du coronavirus, se présente comme un intrus dans le corps humain.

Cet antigène force le système immunitaire à reconnaître l’intrusion et à déclencher la réponse immunitaire.

Les cellules immunitaires entrent alors en jeu. Elles se multiplient et déclenchent la production d’anticorps qui vont cibler la protéine S.

Ces anticorps empêchent les spicules du coronavirus de se fixer aux cellules, et peuvent ainsi prévenir une infection.

Les antigènes alertent aussi des cellules capables de détecter et d’éliminer les autres cellules qui auraient été infectées par le virus avant qu’elles ne se multiplient.

Si le corps entre en contact avec le SRAS-CoV-2 une fois vacciné, ces cellules seront déjà prêtes à l’affronter. C’est ce qu’on appelle la mémoire immunologique.

L’impact des variants

La course contre la montre pour le développement des vaccins a connu ses premiers succès fin 2020, au même moment où l’émergence de variants suscitait l’inquiétude.

En se répliquant dans les cellules humaines, le coronavirus acquiert des mutations : des erreurs de reproduction aléatoires qui modifient son code génétique.

« C’est quelque chose de naturel », explique le Dr Guillaume Poliquin, directeur général par intérim du Laboratoire national de microbiologie de l'Agence de la santé publique du Canada. Et c’est ce qui arrive aux virus chaque fois qu’ils se propagent et qu’ils se multiplient.

La majorité de ces mutations sont sans importance. Certaines vont rendre le virus inefficace, voire le tuer. Mais il réussit parfois à tirer profit de sa transformation.

« Un variant est préoccupant lorsque ses mutations ont un effet sur la transmission, la virulence ou la sévérité de l'infection, ou encore sur les tests diagnostiques et les vaccins. »

— Dr Guillaume Poliquin, Agence de la santé publique du Canada

C’est le cas, par exemple, des variants d’abord apparus au Royaume-Uni (Alpha), en Afrique du Sud (Beta) et au Brésil (Gamma).

Au coeur du spicule

Certaines de ces mutations au code génétique du coronavirus se répercutent sur le spicule, la même protéine que ciblent les types de vaccins présentés plus haut.

Une modification à la protéine S peut donc permettre au virus non seulement d’infecter plus facilement les cellules humaines, mais aussi de réduire l’efficacité des vaccins.

H69-V70Y144/145B.1.1.7variantbritanniqueB.1.351sud-africainvariantP.1.pbrésilienvariantK417NE484KN501YVue du profilVue du sommetAcides aminésSpicule (protéine S)

Chaque spicule est formé de trois protéines identiques qui s’assemblent entre elles.

Elles sont composées de centaines d’acides aminés, dont certains ont pu être modifiés ou supprimés lors de la réplication.

Les mutations les plus inquiétantes se concentrent au sommet du spicule, où se fait le contact avec la cellule humaine.

Les régions affectées permettent au virus de s’attacher plus solidement à la cellule (et donc d’augmenter ses chances de l’infecter).

Cette mutation se retrouve autant sur les variants Alpha, Beta que Gamma, ce qui explique pourquoi ils seraient plus contagieux.

Le variant Alpha présente aussi des mutations qui pourraient réduire la capacité des anticorps générés par les vaccins à s’attacher aux spicules pour inactiver le virus.

Les variants Beta et Gamma ont des mutations additionnelles qui facilitent l’adhésion aux cellules humaines et nuisent au travail des anticorps.

Le Dr Poliquin, de l’Agence de la santé publique du Canada, se fait malgré tout rassurant.

« La réponse immunitaire déclenchée par un vaccin n’est pas contre une seule cible, mais bien contre plusieurs aspects du spicule, rappelle-t-il. C'est pour ça que le taux de neutralisation peut diminuer, mais pas complètement. »

« L’effet des variants sur les vaccins n'est pas absolu. Oui, il y a une réduction potentielle de l’efficacité, mais on ne passe pas d’une efficacité de 100 % à 0 %. »

— Dr Guillaume Poliquin, Agence de la santé publique du Canada

Un point de vue que partage le Dr André Veillette, du Groupe de travail fédéral sur les vaccins contre la COVID-19.

« Ce qu’on oublie souvent, c’est la deuxième composante du système immunitaire, celle des lymphocytes T, qui est aussi très importante pour combattre les virus. C’est fort possible que cette autre composante de la réponse immunitaire induite par les vaccins soit intacte même avec les variants », indique-t-il, même si cela reste à prouver.

Les vaccins procurent également des niveaux d’anticorps très élevés, qui peuvent compenser en partie la perte d’efficacité au niveau du spicule.

Il existe sinon déjà des solutions, notamment avec les vaccins à ARN messager, qui peuvent assez rapidement être ajustés au nouveau profil génétique des variants. « C’est ce que les compagnies pharmaceutiques commencent déjà à faire », rappelle l’immunologiste.

Une dose supplémentaire du vaccin pourrait donc suffire à rétablir l’immunité.

D’autres vaccins à considérer

Le Dr Veillette croit toutefois qu’il faut aussi commencer à considérer des vaccins à base de virus pour s’immuniser contre la COVID-19, comme le fait la Chine.

Les vaccins dits plus « conventionnels », mais qui sont plus longs à développer, utilisent déjà des virus affaiblis ou inactivés pour déclencher la réponse immunitaire.

« Si on décidait d’avoir une approche plus globale, avec des vaccins à virus inactivé, on pourrait peut-être aussi générer des mécanismes de protection qui vont cibler d'autres composantes du virus, explique-t-il. C'est un type de vaccin à considérer si on a des problèmes grandissants avec les variants au niveau de la protéine de spicule. »

Jusqu’à maintenant, les autres technologies, plus rapides, ont été priorisées, et peu de joueurs ont développé des vaccins à virus contre la COVID-19.

« Mais c’est une approche qui pourrait faire partie de nos vaccins de deuxième ou de troisième génération, suggère André Veillette. On n’a peut-être pas fini de vacciner les gens contre la COVID-19. »

« On est mariés à ce virus-là. Il va rester dans la population humaine encore un bout de temps. »

— Dr André Veillette, Groupe de travail sur les vaccins contre la COVID-19

« Peut-être qu’on aura tous besoin de se faire vacciner, avec différents vaccins, une fois de temps en temps », suggère l’immunologiste de l’Institut de recherches cliniques de Montréal. Une approche avec laquelle nous sommes déjà familiers, alors que le vaccin contre l’influenza, par exemple, est ajusté chaque année en prévision de la souche dominante.

Freiner la pandémie

Entre-temps, les experts insistent sur l’importance de ralentir la progression du virus.

« Plus de gens sont infectés, plus le virus se reproduit, et plus il a de chances de faire des erreurs », ce qui est à la base du développement des variants, prévient le Dr Veillette.

« Il ne faut pas baisser la garde. Parce que si on baisse la garde, c'est là que le virus va reprendre le dessus, possiblement avec les variants. »

— Dr André Veillette, Groupe de travail sur les vaccins contre la COVID-19

« Il va probablement y avoir d’autres variants. Mais ce qu’on veut éviter, c’est qu’ils soient beaucoup plus dangereux au point de vue de la maladie ou qu’ils deviennent complètement résistants aux vaccins », avance-t-il.

Ce qui nous protège le mieux des variants, c’est aussi ce qui nous protège le mieux du virus, rappelle le Dr Guillaume Poliquin, de l’Agence de la santé publique du Canada.

La distanciation physique, le port du masque et le lavage des mains doivent donc encore être maintenus. « Le déploiement du vaccin est une priorité, précise-t-il, mais c’est important de se souvenir que les gestes de tous les jours continuent à nous protéger. »

Parce que, peu importe son variant, le coronavirus se transmet de la même façon.

Les illustrations du SRAS-CoV-2, des différents types de vaccin et de la réponse immunitaire ont été simplifiées pour faciliter la compréhension.

Les représentations du spicule ont quant à elles été obtenues à partir d’un modèle d’homologie construit à partir des coordonnées 3D expérimentales de la Protein Data Bank (code 6VXX). Les positions des sites de mutations sont illustrées sur la structure de la protéine spicule native du coronavirus. À notre connaissance, il n’existe pas à l’heure actuelle de structure expérimentale des spicules des différents variants. Les positions des sites de mutations ont été identifiées sur le modèle d’homologie de la structure du spicule natif, et ne représentent donc pas la forme exacte des spicules mutés.

Avec la collaboration de :

Olivier Julien, professeur adjoint au Département de biochimie de l'Université de l'Alberta, pour la validation scientifique des illustrations des différents types de vaccins, André Veillette, immunologiste de l’Institut de recherches cliniques de Montréal, pour la validation des illustrations sur la réponse immunitaire et Nicolas Doucet, biochimiste de l'Institut national de la recherche scientifique spécialisé en protéines et en biologie structurale, pour les représentations du spicule et l’emplacement des régions affectées par les différents variants du SRAS-CoV-2.

Daniel Blanchette Pelletier journaliste, Melanie Julien chef de pupitre, Charlie Debons illustratrice, Francis Lamontagne designer, André Guimaraes développeur et Martine Roy coordonnatrice